Investigadora responsable Dra. María Eugenia Balañá

Investigadora Independiente CONICET

Directora ICT Milstein

Integrantes

Dra. María Eugenia Balañá - Investigadora Independiente CONICET
Dra. Julieta Ceruti – Investigadora Adjunta CONICET
Dra. Karin Hagelin – Investigadora Fundación Cassará
Dra. Gustavo Leiros – Investigador Fundación Cassará
Dr. Ignacio Ruiz – Investigador Fundación Cassará
Lic. Florencia Oppenheimer – Tesista Doctoral CONICET-Cassará

De Izquierda a derecha: Karin Hagelin, Julieta Ceruti, Gustavo Leiros, María Eugenia Balañá, Florencia Oppenheimer e Ignacio Ruiz.

Temas de investigación

El laboratorio de Celulas Madre Epiteriales estudia las vías de señalización y los genes regulados por andrógenos implicados en la diferenciación de células madre del folículo piloso, como blancos terapéuticos para la alopecía.

Otro objetivo de este grupo de trabajo es la creación de tejidos epiteliales por bioingeniería in vitro. Los tejidos que se encuentra en proceso de desarrollo y evaluación son un sustituto permanente de piel compuesta humana utilizando células madre de folículo piloso y células de papila dérmica, como componentes celulares, y diversas matrices naturales o sintéticas como andamiaje y un sustituto de cornea a partir de células madre del limbus utilizando como dispositivo matricial membrana amniótica.

Líneas de investigación

a) GENES REGULADOS POR ANDRÓGENOS IMPLICADOS EN LA DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS MADRE DEL FOLÍCULO PILOSO COMO BLANCOS TERAPÉUTICOS PARA LA ALOPECIA

El folículo piloso es un excelente modelo para estudiar mecanismos moleculares implicados en la regeneración de órganos en general pues es un sistema de regeneración, que experimenta ciclos fisiológicos de crecimiento (anagen), de regresión (catagen), y del reposo (telogen) numerosas veces en la vida del adulto. La formación del folículo piloso en la piel del embrión y el crecimiento de un nuevo pelo en la piel del adulto se inician cuando células de origen mesenquimal especializadas, las papilas dérmicas, envían señales a células madre epidérmicas multipotentes, ubicadas en la envoltura externa de la raíz del folículo del pelo, llamada “bulge”. Esta reserva de células madre epiteliales es capaz de regenerar epidermis, glándulas sebáceas, y ocho tipos diferentes de células epiteliales del folículo piloso. En la alopecia androgenética (AGA) , los folículos pilosos involucionan generando la pérdida de pelo del cuero cabelludo en un patrón definido. La incidencia en hombres es muy alta y afecta enormemente al individuo a nivel psicológico y social con un gran impacto en la autoestima y en la calidad de vida de los individuos afectados. Esto ha impulsado notablemente la investigación de múltiples aspectos relacionados con la anatomía, fisiología, biología molecular y tratamiento de la pérdida del pelo. Sin embargo, los tratamientos farmacéuticos existentes son supresores más que curativos, su eficacia es variable y conllevan efectos colaterales indeseables.
Se sabe que la AGA es heredable; pero hasta el momento sólo se le ha asociado el gen del receptor de andrógenos. Los folículos pilosos humanos tienen un crecimiento susceptible a la acción de los andrógenos, ejercida a través de la modulación de la actividad de la papila dérmica que emite señales paracrinas que estimularían la proliferación y diferenciación de las células madre epiteliales del folículo piloso. Estas células migran a la matriz del pelo e inician su división y diferenciación bajo la influencia de factores paracrinos producidos por la papila dérmica. Dependiendo del sitio del cuerpo, los andrógenos tienen efectos paradojales sobre los folículos pilosos humanos. Estimulan el crecimiento en algunos sitios como la barba, la zona axilar y púbica y suprimen el crecimiento de la parte frontal del cuero cabelludo de individuos genéticamente predispuestos. Durante el desarrollo de la AGA, los andrógenos que actúan a través de la DP, provocan la miniaturización de los folículos sensibles del cuero cabelludo.
Recientemente, se ha demostrado que en pacientes con AGA, el número de células madre en las zonas afectadas no difiere respecto a las zonas no calvas pero se ha constatado que las células más maduras, conocidas como células precursoras del germen del folículo piloso, menguan notablemente en número en los folículos de las regiones calvas del cuero cabelludo. Esto hace pensar que podría haber algún modo de reactivar dichas células madre. Como la papila dérmica es un componente fundamental que afecta al nicho de las células madre y el origen de numerosas señales que estimulan su actividad, es posible que sea el blanco para los defectos en la activación de las células madre durante la AGA, lo que conduciría a cambios en el ciclo del folículo piloso y a su miniaturización. Resultados de nuestro laboratorio {Leirós et al 2012} indican que los andrógenos, a través de la papila dérmica, inhiben significativamente la diferenciación a pelo de las células madre y que dicho efecto es revertido cuando se activa la vía Wnt/ β-catenina en las papilas dérmicas. Nuestro grupo de investigación trabaja en la búsqueda de genes regulados por andrógenos en la papila dérmica y la caracterización de las interacciones epitelio-mesénquima durante el desarrollo de la AGA con el objetivo de identificar y caracterizar proteínas u otras moléculas secretadas en respuesta a los andrógenos que pudieran tener efecto sobre la diferenciación y proliferación de las células madre del folículo piloso. La identificación de los genes involucrados podría permitir a futuro el diseño de agentes terapéuticos específicos de acción local, aplicación tópica y sin efectos colaterales indeseables.

b) CREACIÓN DE SUSTITUTO PERMANENTE DE PIEL HUMANA CON CÉLULAS MADRE DE FOLÍCULO PILOSO Y DE PAPILAS DÉRMICAS

En lesiones profundas de la piel, tales como úlceras crónicas y quemaduras, las células madre epidérmicas basales, responsables de su normal regeneración, desaparecen. Para evitar importantes secuelas funcionales y estéticas, el tratamiento de referencia es el injerto de piel total fina cuyo empleo depende de la disponibilidad de piel y, en sí mismo, es causa de daño y dolor. En pacientes con grandes superficies afectadas, el uso de células madre de folículo piloso sería de gran utilidad dada las limitaciones evidentes en la obtención de células madre basales y el gran potencial proliferativo in vitro de estas células. Los sustitutos de piel generados por ingeniería de tejidos resultan de alto interés para restaurar la barrera cutánea, pero en la actualidad sólo restauran parcialmente las funciones de la piel sin regenerar sus apéndices. Un sustituto permanente de piel compuesta humana a partir de células madre de folículo piloso y papilas dérmicas, capaz de regenerar la piel con sus apéndices mejoraría el aspecto funcional y estético de los injertos actuales de piel. Nuestro grupo de investigación trabaja en la obtención in vitro de un sustituto de piel compuesta humana a partir de cultivos de células madre de folículos pilosos y papilas dérmicas utilizando diversas matrices naturales o sintéticas como andamiaje.

Publicaciones
Presentaciones en congresos
Internacionales
  • CROSS-INTERACTIONS OF BMP AND WNT SIGNALING PATHWAYS ATTENUATE ANDROGEN EFFECT ON HFSC DIFFERENTIATION. Julieta María Ceruti, Florencia Oppenheimer, Gustavo Leirós, María Eugenia Balañá. Presentado en la 49th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research (ESDR). Resumen publicado en la revista Journal of Investigative Dermatology, 139: S316-Resumen 592, 2019.
  • CROSS-TALK BETWEEN BMP AND WNT SIGNALING PATHWAYS IN HAIR FOLLICLE STEM CELLS DIFFERENTIATION. IMPLICATION IN ANDROGENETIC ALOPECIA. Julieta María Ceruti, Florencia Oppenheimer, Gustavo Leirós, María Eugenia Balañá Presentado en la LXIII Reunión científica anual de Sociedad Argentina de Investigación Clínica. 14-17 de Noviembre de 2018. Resumen publicado en la Revista Medicina (Buenos Aires), Vol. 78 Supl. III – 2018
  • SPHEROIDS CELL CULTURES AS A PROMISING STUDY MODEL FOR HAIR FOLLICE REGENERATION. Oppenheimer, F; Ceruti, JM; Leirós, GJ; Balañá, ME. Presentado en International Investigative Dermatology 2018. European Society for Dermatological Research (ESDR), Society for Investigative Dermatology (SID), The Japanese Society for Investigative Dermatology. Resumen publicado  en la revista Journal of Investigative Dermatology,: S226-Resumen 1333, 2018
  • ANALYSIS OF HOMOTYPIC AND HETEROTYPIC SPHEROIDS CELL CULTURE CONDITIONS AS A PROMISING TOOL FOR HAIR FOLLICLE REGENERATION. Florencia Maia Oppenheimer, Ana Gabriela Kusinsky, Julieta Cerruti, Gustavo José Leirós, María Eugenia Balañá. Presentado en la LXII Reunión científica anual de Sociedad Argentina de Investigación Clínica. 13-17 de Noviembre de 2017. Resumen publicado en la Revista Medicina (Buenos Aires), Vol. 77 Supl. I – 2017
  • EVALUATION OF BIOENGINEERED ACELLULAR BONE SUBSTITUTES IN THE HEALING OF CRITICAL INJURIES. Sabrina Kokubu, Gabriel Kokubu, Patricia Mandalunis, Nima Mahmoudian, Karin Hagelin, Alejandro Montaner,, María Eugenia Balañá, Gustavo José Leirós. Presentado en la LXII Reunión científica anual de Sociedad Argentina de Investigación Clínica. 13-17 de Noviembre de 2017. Resumen publicado en la Revista Medicina (Buenos Aires), Vol. 77 Supl. I – 2017.
  • BONE MORPHOGENETIC PROTEINS ARE CRITICAL FACTORS FOR HAIR FOLLICLE EPITHELIAL-MESENCHYMAL INTERACTIONS IN ANDROGENETIC ALOPECIA. Ceruti, JM; Krum, VY; Leirós, GJ; Balañá, ME. Presentado en la 47th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research (ESDR). Resumen publicado en la revista Journal of Investigative Dermatology, 137 (Number 10S, Suppl 2): S236-Resumen 255, 2017.

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Argentinos
  • CULTIVOS DE ESFEROIDES FORMADOS POR CÉLULAS DE LA PAPILA DÉRMICA PRESENTAN UNA MENOR EXPRESIÓN BASAL DE DICKKOPF 1 QUE CULTIVOS EN MONOCAPA Y SU SOBREEXPRESIÓN POR ANDRÓGENOS DESREGULA LA DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE DEL FOLÍCULO PILOSO. Leiros, GJ; Ceruti, JM; Kusinsky, AG; Balaña, ME. Presentado en la LX Reunión científica anual de Sociedad Argentina de Investigación Clínica. 18-21 de Noviembre de 2015. Resumen publicado en la versión electrónica de la Revista Medicina (Buenos Aires), URL: http://www.saic.org.ar/revista/2015/Revista2015.pdf
  • EXPANSIÓN Y CARACTERIZACIÓN EX VIVO DE CÉLULAS LIMBARES. EVALUACIÓN DE SU CRECIMIENTO SOBRE DISTINTAS MATRICES BIOCOMPATIBLES PARA SU USO EN LA REGENERACIÓN DE CÓRNEA. Hagelin, K; Balañá, ME; Leirós GJ. Presentado en la LIX Reunión científica anual de Sociedad Argentina de Investigación Clínica. 19-22 de Noviembre de 2014. Resumen publicado en la versión electrónica de la Revista Medicina (Buenos Aires), URL: http://www.saic.org.ar/revista/2014.pdf.
  • EXPANSIÓN Y CARACTERIZACIÓN EX VIVO DE CÉLULAS LIMBARES. EVALUACIÓN DE SU CRECIMIENTO SOBRE DISTINTAS MATRICES BIOCOMPATIBLES PARA SU USO EN LA REGENERACIÓN DE CÓRNEA. Hagelin, K; Balañá, ME; Leirós GJ. Presentado en la LIX Reunión científica anual de Sociedad Argentina de Investigación Clínica. 19-22 de Noviembre de 2014. Resumen publicado en la versión electrónica de la Revista Medicina (Buenos Aires), URL: http://www.saic.org.ar/revista/2014.pdf.
  • LA INDUCCIÓN DE DICKKOPF-1 MEDIADA POR ANDRÓGENOS EN LA PAPILA DÉRMICA INHIBE LA DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE DEL FOLÍCULO PILOSO HUMANO. Ceruti, JM; Castellanos ML; Kusinsky, AG; Leirós, GJ; Balñá, ME. LIX Presentado en la LIX Reunión científica anual de Sociedad Argentina de Investigación Clínica. 19-22 de Noviembre de 2014. Resumen publicado en la versión electrónica de la Revista Medicina (Buenos Aires), URL: http://www.saic.org.ar/revista/2014.pdf.
  • EVALUACIÓN DE UN SUSTITUTO DE PILE COMPUESTA CON CÉLULAS DE LA PAPILA DÉRMICA Y CÉLULAS MADRE DEL FOLÍCULO PILOSO HUMANAS EN RATONES INMUNOCOMPETENTES. Kusinsky A. ; Stella I. ; Drago H. ; Sturla F. ; Bossi S. ; Castellanos M. ; Leirós G. ; Balañá ME.  LVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC) Mar del Plata 2012. Medicina Vol72. Supl II Abs.148
  • LA ACTIVACIÓN DE LA GLUCÓGENO SINTASA QUINASA 3β (GSK-3β) EN CÉLULAS DE LA PAPILA DÉRMICA (DPC) IMPIDE LA DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE DEL FOLÍCULO PILOSO (HFSC) EN LA ALOPECIA ANDROGENETICA. Leirós GJ, Castellanos ML, Kusinsky AG, Balañá ME. LVI REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC). Mar del Plata 2011. Medicina Vol71. Supl II Abs 178

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